Дыхательные аналептики



Дыхательные аналептики – это вещества, которые прямо или рефлекторно стимулируют дыхательный и сосудодвигательный центры.

Классификация дыхательных аналептиков.

I. Препараты прямого действия. Аналептики прямого действия, которые непосредственно стимулируют дыхательный и/или сосудодвигательные центры

бемегрид

этимизол

кофеин

II. Препараты рефлекторного действия (Н – холиномиметики). Аналептики рефлекторного действия, которые могут оказывать возбуждающее влияние на ганглии вегетативной нервной системы и каротидные клубочки

лобелин

цититон

III. Препараты смешанного действия.

кордиамин

камфора

сульфокамфокаин

Механизм действия аналептиков.

1.Н-холиномиметики.
Активируют хромаффинные клетки каротидных клубочков и рефлекторно по нервам Геринга стимулируют дыхательный центр, вследствие чего увеличивается частота и глубина дыхательных движений.

2.Препараты прямого действия.
Препараты непосредственно повышают возбудимость клеток дыхательного центра.

Этимизол ингибирует фосфодиэстеразу, что приводит к повышению
 
ц-АМФ, а это в свою очередь — к повышению метаболизма нейронов дыхательного центра, стимуляции процесса гликогенолиза, увеличению выхода ионов кальция из эндоплазматического ретикулума.

Фармакодинамика.

1. Стимулируют дыхание. Проявляется в условиях угнетения функций дыхательного центра и падения активности его к физиологическому стимулированию (СО2). Восстанавливают функции внешнего дыхания обычно неустойчиво. Повторное введение может вызвать судорожные реакции.

2. Стимулируют сосудодвигательный центр. Повышается тонус резистивных и емкостных сосудов, что приводит к повышению венозного возврата крови и повышению артериального давления. Это действие наиболее выражено у камфоры и кордиамина.

3. Антинаркотическое действие. Действие проявляется во временном ослаблении глубины депрессии ЦНС, прояснением сознания и улучшением координации движения. Препараты показаны, если депрессия не достигает уровня наркоза. Наиболее выражено действие у бемегрида и коразола.

Показания к применению.

1. Обострение хронических заболеваний легких, проходящее с явлениями гиперкапнии, сонливости, утратой откашливания.

2. Остановка дыхания у недоношенных новорожденных (применяется этимизол)

3. Гиповентиляция легких при отравлении средствами, угнетающими ЦНС, угарным газом, при утоплении, в послеоперационном периоде.

4. Коллаптоидное состояние.

5. Нарушение мозгового кровообращения (при обмороке).

6. Ослабление сердечной деятельности у пожилых людей.

§ Аналептики прямого действия стимулируют дыхательный и/или сосудодвигательный центры за счет снижения порога возбудимости этих центров, что приводит к повышению их чувствительности к гуморальным и нервным раздражителям.

Аналептики рефлекторного действия возбуждают ганглии вегетативной нервной системы и каротидные клубочки. От рецепторов синкаротидной зоны импульсы по афферентным путям поступают в продолговатый мозг и стимулируют дыхательный и сосудодвигательный центры.

Аналептик смешанного действия никетамид оказывает непосредственное активизирующее влияние на сосудодвигательный центр (особенно при снижении его тонуса), а также опосредованно (за счет стимуляции хеморецепторов каротидного синуса) способен возбуждать дыхательный центр.

На фоне применения аналептиков происходит стимуляция дыхания и усиление сердечно-сосудистой деятельности.

 

§ Фармакокинетика

Никетамид хорошо всасывается в ЖКТ и из мест парентерального введения. Подвергается биотрансформации в печени. Выводится почками.

Сульфокамофкаин быстро всасывается при п/к и в/м введении.

 

 

§ Место в терапии

§ Острая и хроническая сердечная недостаточность (в комплексной терапии).

§ Острая и хроническая дыхательная недостаточность (в комплексной терапии).

§ Кардиогенный и анафилактический шок.

§ Угнетение дыхания при пневмонии и других инфекционных заболеваниях.

§ Асфиксия (в том числе новорожденных).

§ Отравление снотворными (барбитуратами) и наркотическими средствами.

§ Выведение из наркоза (вызванного применением барбитуратов и других наркотических средств).

§ Препараты камфоры для местного применения назначают при миалгиях, ревматизме, артритах, пролежнях.

 Противопоказания

§ Гиперчувствительность.

§ Склонность к судорожным реакциям.

§ Эпилепсия.

 

§ Побочные эффекты

§ Тошнота.

§ Мышечные подергивания.

§ При передозировке возможны:

§ Рвота.

§ Судороги.

 

§ Меры предосторожности

 

Аналептики применяются под наблюдением врача.

При введении бемегрида детям дозу препарата следует уменьшить во столько раз, во сколько масса ребенка меньше средней массы тела взрослого.

П/к и в/м инъекции никетамида болезненны. Для уменьшения болезненности в место инъекции можно вводить новокаин.

Необходимо соблюдать осторожность при введении сульфокамфокаина больным с пониженным АД из-за возможности развития гипотензиных эффектов этого препарата.

 

§ Взаимодействия

Никетамид усиливает эффекты психостимуляторов и антидепрессантов. Ослабляет действие наркотических анальгетиков, снотворных, нейролептиков, транквилизаторов и противосудорожных препаратов.

Инъекции бемегрида можно комбинировать с введением мезатона, кофеина.

 

Аналептики: Цититон, Лобелии, Камфора, Стрихнин, Секуренин

 

Аналептиками (от греч. analepsis — восстановление, оживление) называют лекарственные вещества, которые возбуждают в первую очередь центры продолговатого мозга — сосудодвигательный и дыхательный. В больших (токсических) дозах они стимулируют также двигательные зоны мозга и вызывают судороги. Основными представителями этой группы являются кордиамин, камфора, бемегрид, углекислый газ. Умеренными аналептическими свойствами обладают психостимуляторы и стрихнин. К дыхательным аналептикам относятся также цититон, лобелии, этимизол.

Между аналептиками и средствами, угнетающими центральную нервную систему (средства для наркоза, снотворные, наркотические, анальгетики), имеется взаимный антагонизм. Различия между указанными аналептиками заключаются в их активности, механизме действия, его продолжительности и наличии индивидуальных фармакологических свойств.

Прямое стимулирующее действие на дыхательный и сосудистый центры оказывают коразол, бемегрид, камфара, стрихнин, кордиамин, кофеин. Поэтому их нередко называют аналептиками прямого действия. Среди них наиболее активными являются коразол и бемегрид. При отравлении наркотическими и снотворными средствами (особенно барбитуратами) бемегрид является наиболее активным аналептиком.

Углекислый газ оказывает прямое и рефлекторное (через рецепторы синокаротидной зоны) действие на центры продолговатого мозга. Постоянно образующийся в организме в процессе обмена веществ, он является физиологическим стимулятором дыхательного центра. В медицинской практике углекислый газ применяют для ингаляций в смеси с кислородом или воздухом. Смесь углекислого газа (5—7 %) и кислорода, (95—93 %) называется карбогеном.

Дыхательные аналептики цититон и лобелии возбуждают дыхательный центр рефлекторно (через рецепторы синокаротидной зоны), действуют кратковременно и эффективны только при внутривенном введении и сохранении рефлекторной возбудимости дыхательного центра. При резком угнетении последнего, например, при отравлении снотворными или другими веществами, цититон и лобелии не оказывают эффекта. Однако, возбуждая ганглии вегетативных нервов и мозговой слой надпочечника, они способствуют повышению артериального давления.

Этимизол оказывает прямое стимулирующее действие на дыхательный центр и в меньшей степени на сосудодвигательный центр. Стимуляция дыхания длительная и особенно выражена при угнетении дыхания морфином. Кроме аналептических свойств, этимизол обладает умеренным транквилизирующим действием и несколько усиливает действие наркотических и снотворных средств. Поэтому он может использоваться во время и после хирургического наркоза. В связи со стимуляцией адренокортикотропной функции гипофиза этимизол применяют также в качестве противовоспалительного и антиаллергического средства.

Камфора наряду с центральным аналептическим эффектом оказывает прямое стимулирующее действие на сердце и повышает чувствительность миокарда к влиянию симпатических нервов и адреналина. Для местного действия камфоры характерны раздражающий и противомикробный эффекты. Камфорный спирт широко используется для втирания в кожу в расчете на отвлекающее действие при артритах, миозитах и других воспалительных заболеваниях.

В медицинской практике используется масляный раствор камфоры для подкожных инъекций как аналептическое и кардиото-ническое средство, а также наружно как отвлекающее средство. Камфора сравнительно нетоксична для организма, и только при значительном превышении дозы (до 10 г) могут возникнуть судороги. Более токсичным является коразол, вызывающий характерные клонические судороги. При отравлении коразолом назначают средства, обладающие противосудорожным действием (снотворные, наркотические и др.).

К средствам, возбуждающим центральную нервную систему, можно также отнести вещества, тонизирующие преимущественно клетки спинного мозга (стрихнин, секуренин), различные препараты растительного происхождения и некоторые органопрепараты.

Стрихнин — алкалоид, содержащийся в некоторых растениях рода Strychnos, произрастающих в тропиках. В медицинской практике применяется нитрат стрихнина, а также настойка и экстракт чилибухи. Действие стрихнина направлено в основном на спинной мозг. В терапевтических дозах он улучшает проведение импульсов в спинном мозге, тонизирует скелетную мускулатуру. Кроме того, он стимулирует центры продолговатого мозга (дыхательный, сосудистый) и улучшает функцию органов чувств (слух, зрение, обоняние).

По современным представлениям, стрихнин блокирует действие аминокислотных нейромедиаторов, главным образом глицина, играющих роль тормозных факторов в передаче возбуждения в постсинаптических нервных окончаниях в спинном мозге.

В клинической практике стрихнин используется как общетонизирующее средство при гипотонии, параличах и других нарушениях функции спинного мозга и органов чувств. Следует отметить, что в настоящее время клиническое применение стрихнина ограничено в связи с его высокой токсичностью. Менее токсичен (и менее активен) алкалоид секуренин (выделяется из произрастающей у нас секуринеги полукустарниковой).

При отравлении стрихнином или секуренином возникают тяжелые приступы тетанических судорог. Во время приступа тело прогибается дугой (опистотонус) и останавливается дыхание. Смерть наступает от асфиксии. При оказании помощи необходимо прежде всего снять судороги наркотическими средствами или миорелаксантами (при искусственном дыхании). После устранения судорог промывают желудок (если яд был принят внутрь) раствором калия перманганатом (1:1000), затем вводят в желудок активированный уголь и слабительную соль.

НАЛЕПТИКИ (ТОНИЗИРУЮЩИЕ СРЕДСТВА)

Аналептики (греч. ana приставка, означающая движение вверх,lepticos -способный воспринимать) тонизируют дыхательный и сосудодвигательный центры продолговатого мозга. Тонизирование -более широкое понятие, чем действие аналептиков. Оно характеризует способность любых лекарственных средств нормализовать угнетен­ные функции. Впервые идея тонизирования была высказана Н.В. Вер­шининым (см. лекцию 6).

Современный статус аналептиков низкий, так как они неадекватно повышают потребность головного мозга в кислороде, усугубляют ги­поксию нейронов, при длительном применении истощают их функцио­нальные резервы, в больших дозах могут вызывать судороги.

К осторожному введению аналептиков прибегают на доклиническом этапе оказания неотложной помощи, например, при асфиксии но­ворожденных, утоплении, гипотензивных состояниях центрального генеза, в посленаркозном периоде. Аналептики применяют также при динамических расстройствах мозгового кровообращения (обморок), нарушении сердечной деятельности.

Механизм действия аналептиков изучен недостаточно. Препараты этой группы

• Облегчают деполяризацию нейронов, повышая проницаемость на­триевых и кальциевых каналов;

• Увеличивают лабильность нервных центров и частоту разрядов пос­ледействия;

• Укорачивают латентный период рефлексов;

• Проявляют антагонизм с тормозящими медиаторами ЦНС (бемегрид, коразол и пикротоксин ослабляют действие ГАМК, кофеин — аденозина, стрихнин и секуринин -глицина).

Аналептики учащают и углубляют дыхание, побуждая угнетенный дыхательный центр к работе. Они повышают чувствительность нейро­нов к углекислому газу, ионам водорода, а также к рефлекторным сти­мулам с каротидных клубочков, хеморецепторов сосудов и болевых окончаний кожи.

Классификацию аналептиков проводят согласно механизму их то­низирующего влияния на дыхательный центр.

1.Аналептики  прямые стимуляторы нейронов дыхательного центра:

 БЕМЕГРИД

 КОФЕИН

 ЭТИМИЗОЛ

 СТРИХНИН

 СЕКУРИНИН

2.Аналептики рефлекторного действия  Н-холиномиметики:

 ЛОБЕЛИН

 ЦИТИЗИН

3.Аналептики прямого и рефлекторного действия:

 КАМФОРА

 КОРДИАМИН(НИКЕТАМИД)

Аналептики тонизируют дыхательный центр кратковременно (ми­нуты, часы), а их повторное введение истощает функцию дыхательно­го центра и вызывает судороги. Наибольшую практическую ценность имеют аналептики с несильным, но относительно длительным эффек­том и достаточной терапевтической широтой (кофеин, этимизол, кам-фора, кордиамин).

Аналептики, тонизируя сосудодвигательный центр, увеличивают тонус резистивных артериол и емкостных венул, венозный возврат крови в сердце, вторично повышают сердечный выброс. Кофеин и камфора прямо активируют сердечную деятельность.

Бемегрид, камфора и кордиамин обладают пробуждающим анти­наркотическим влиянием. Они уменьшают глубину угнетения ЦНС, проясняют сознание, улучшают координацию движений. Пробуждаю­щий эффект развивается только в тех случаях, когда депрессия ЦНС не достигает уровня наркоза, сознание полностью не выключено (не­тяжелые отравления снотворными средствами, транквилизаторами, спиртом этиловым, наркотическими анальгетиками).

Остановимся подробнее на фармакологическом действии и клини­ческом использовании некоторых аналептиков. Кофеин был рассмот­рен ранее как психостимулятор со свойствами аналептика.

КАМФОРА

Камфора по химической структуре является кетоном терпенового ряда (триметилбициклогептанон). Ее тонизирующий эффект обуслов­лен оксогруппой. Предшественник /-камфоры -борнеол, имеющий вместо оксогруппы гидроксил. оказывает седативное и снотворное влияние.

Камфора выглядит как белые, полупрозрачные кристаллы гексагональной формы, слеживается в конгломерат, легко подвергается воз­гонке, имеет характерный запах, не растворяется в воде, хорошо ра­створяется в спирте этиловом, хлороформе, бензоле.

В молекуле камфоры присутствуют 2асимметричных атома угле­рода в местах разветвления колец, поэтому она образует 2оптически активных изомера:

1.Правовращающую природную d-камфору.

2. Левовращающую полусинтетическую 1-камфору. Источниками природной камфоры являются растения-камфороносы:

• Камфорный лавр (92%деревьев культивируется на острове Тайвань);

• Камфорный базилик (в природе произрастает в Северо-Восточной Африке и на юге Аравии).

Природная камфора известна многие столетия вследствие ценных лечеб­ных свойств и легкости выделения. Впервые о камфоре упоминает Аэций из Амиды в IVвеке, сведения о терапевтических эффектах камфоры можно почер­пнуть в арабских рукописях VIвека. Название камфора происходит от слова из классического индийского языка санскрит(kampur белая).

В медицинской практике применялась природная d-камфора. Этот препарат монопольно производила Япония, которая в 1895году после войны с Китаем захватила остров Тайвань. В 70-х годах XIXвека был открыт первый пластичес­кий материал -целлулоид, состоящий из камфоры и целлюлозы. Камфору стали применять в качестве стабилизатора при производстве бездымного пороха. Япония, воспользовавшись повышенным спросом, резко подняла цену на камфору. Это привело к созданию оригинальных способов получения и организа­ции производства полусинтетической камфоры в России, странах Западной Ев­ропы и США.

Первый способ получения /-камфоры из лапок пихты сибирской предложил в 1903-1907гг. петербургский врач П.Г. Голубев -ученик С.П. Боткина. По методу Голубева борнилацетат (эфирное пихтовое масло) при помощи едкого натра превращают в борнеол(R-OH),а затем борнеол окисляют азотной кислотой в /-камфору(Р=0).Такой препарат оказывался загрязненным окислами азота и был пригоден только для применения в технике, но не в качестве лекарственного средства.

В начале 1930-х годов учеными-химиками г. Новосибирска был раз­работан оригинальный способ получения высокоочищенной /-камфо­ры из эфирного масла пихты. По этому способу окисление борнеола в /-камфору проводят методом каталитического дегидрирования с ис­пользованием в качестве катализаторов углекислых солей никеля и меди. С 1934г. высокоочищенная /-камфора для инъекций выпускает­ся на Новосибирском камфорном заводе.

Выдающийся фармаколог академик АМН СССР Н.В. Вершинин и его ученики (профессора К.С. Шадурский. Е.М. Думенова. А.С. Сара-тиков) установили механизм действия камфоры, доказали в 3-4раза большую терапевтическую активность /-камфоры по сравнению сcf-изомером и внедрили /-камфору в медицинскую практику.

Виды действия камфоры

Местное действие

Камфора обладает раздражающим, обезболивающим, противомик-робным (подавляет пневмококки) и инсектицидным (репеллент для вшей, блох, моли) влиянием. Рефлекторное действие

Камфора. раздражая нервные окончания кожи и слизистых оболо­чек, вызывает сегментарные (трофические) и отвлекающий-обезбо­ливающий рефлексы. 10%масляный и спиртовый растворы камфоры и камфорную мазь применяют для втирания в кожу при бронхите, ра­дикулите. невралгии, ревматизме. 2-10%спиртовые растворы назна­чают в виде капель в ухо при отите.

Резорбтивное действие

После подкожного введения камфоры в масляном растворе ее мак­симальная концентрация в крови создается через 20-30минут. Луч­шие растворители камфоры -персиковое и абрикосовое масла. На месте инъекции возможно появление асептического воспаления -олеомы (для ее профилактики используют грелку). Частично камфора вы­деляется из организма в неизмененном виде бронхиальными железа­ми, оказывая раздражающее отхаркивающее действие. Большая часть молекул камфоры окисляется цитохромомР-450печени и в виде глю-куронидов элиминируется с мочой. Камфора не кумулирует, инъекции ее масляных растворов можно проводить 5-6раз в сутки.

1.Влияние на ЦНС.

Камфора повышает чувствительность дыхательного центра к угле­кислому газу, ацидозу и рефлекторным воздействиям с хеморецепто-ров сосудов и болевых окончаний кожи. Слабее тонизирует сосудод-вигательный центр. В токсических дозах вызывает клонико-тоничес-кие судороги, возбуждая моторные зоны коры больших полушарий и центров среднего мозга; неадекватно увеличивает потребность ней­ронов в кислороде.

2.Влияние на сердце.

Камфора оказывает противоаритмическое и кардиотоническое действие, блокирует М-холинорецепторы. Противоаритмический эф­фект обусловлен повышением автоматизма синусного узла. Импульсы синусного узла подавляют дополнительные очаги возбуждения в про­водящей системе сердца и сократительном миокарде.

-адренорецепторы сердца к действию норадреналина и адреналина, а также препятствует окислению катехоламинов, освобож­дая из эритроцитов аминокислоты с антиоксидантными свойствами.bКардиотоническое влияние камфоры направлено на усиление сер­дечных сокращений при декомпенсации миокарда. Камфора сенсиби­лизирует

Камфора стимулирует гликолиз и аэробное окисление, повышает сопряженность окисления и фосфорилирования. улучшает синтез АТФ, креатинфосфата и гликогена в сердце. Умеренно повышает потреб­ность сердца в кислороде, но обеспечивает адекватную доставку кис­лорода, расширяя коронарные сосуды.

Механизм кардиотонического действия камфоры и ее влияние на метаболизм миокарда были открыты А.С. Саратиковым.

3.Влияние на АД и кровоток в органах. Камфора суживает расширенные сосуды органов брюшной полос­ти как стимулятор сосудодвигательного центра, расширяет мозговые и коронарные сосуды вследствие прямого миотропного спазмолити­ческого эффекта.

При внутривенной капельной инфузии /-камфоры (концентрация ра­створов — 1:100 000 — 1:500 000)больным в состоянии шока ликвиди­руется паралич артерий, капилляров, вен, снижается проницаемость капилляров, возрастают объем циркулирующей крови, АД. улучшается функция почек. Для приготовления противошокового препарата 0,002-0,01г камфоры растворяют в 1мл спирта этилового, а затем в 1л физиологического раствора Рингер-Локка. Масляный раствор камфоры при введении под кожу не обладает противошоковым эффектом. Пре­парат камфоры для внутривенного капельного вливания при шоке был разработан Е.М. Думеновой и успешно применялся в годы Великой Отечественной войны в госпиталях Томска.

В настоящее время применяется очищенный препарат оптически неактивной (рацемической) сУУ-камфоры для инъекций, не уступающий по терапевтической эффективности /-изомеру. Рацемическую камфору получают из соснового скипидара. Ее производство является эко­номически более дешевым, чем получение камфоры из пихты сибирс­кой. Автор препарата d/-камфоры А.С. Саратиков в 1985г. был удосто­ен премии Совета Министров СССР.

Резорбтивные эффекты камфоры используют в комплексной тера­пии острой и хронической сердечной недостаточности, коллапса, ин­токсикаций депрессантами ЦНС, инфекционных заболеваний. Назна­чение камфоры противопоказано при эпилепсии и склонности к судо­рожным реакциям.

Препарат камфоры СУЛЬФОКАМФОКАИНявляется комплексным соединением сульфокамфорной кислоты и новокаина, хорошо раство­рим в воде, пригоден для подкожных, внутримышечных и внутривен­ных инъекций. При применении сульфокамфокаина необходимо учи­тывать нежелательные эффекты новокаина (аллергические реакции гипотензивное действие).

этимизол

Этимизол. созданный С.В. Аничковым, представляет собой моле­кулу кофеина с разомкнутым пиримидиновым кольцом. Этимизол об­ладает уникальными свойствами -сочетает седативное влияние на кору больших полушарий с мягким тонизирующим действием на дыха­тельный центр без последующего истощения его функции.

Этимизол улучшает долгосрочную память и настроение, не тони­зирует сосудодвигательный центр, редко провоцирует судороги, по­вышает секрецию гипоталамусом кортикотропин-рилизинг-гормона. Ослабляет синдром отмены глюкокортикоидов, нормализует синтез сурфактанта в легких. Подавляет аллергические реакции, так как сти­мулирует секрецию глюкокортикоидов и вызывает накопление цАМФ (ингибирует фосфодиэстеразу). Активирует синтез белка, процессы регенерации, в том числе в слизистой оболочке желудка при язвенной болезни.

Показания к применению этимизола -дыхательные расстройства у новорожденных детей (профилактически вводят женщинам с преж­девременно начавшимися родами), нарушение дыхания при инфекци­онных заболеваниях, посленаркозное угнетение ЦНС, синдром отме­ны глюкокортикоидов.

Этимизол хорошо переносится больными, лишь в редких случаях вызывает тошноту и другие симптомы диспепсии, головокружение, бес­покойство, бессонницу. Противопоказан при психомоторном возбуж­дении.

СТРИХНИН

Стрихнин -алкалоид чилибухи (рвотный орех.Strychnosnux-vomica),произ­растающей в Юго-Восточной Азии; состоит из пиперазинового. пирролидиново-го и индольного колец. Наряду со стрихнином в чилибухе присутствует бруцин. Содержание обоих веществ составляет примерно 2,5%.В XVIвеке стрихнин появился в Германии и был популярен как яд для крыс, в медицине его начали применять 2века спустя. В настоящее время стрихнин имеет в основном токси­кологическое значение.

Стрихнин возбуждает все отделы ЦНС, в наибольшей степени -спинной мозг. Он блокирует постсинаптические глициновые рецепторы в головном и спинном мозге как конкурентный антагонист тормозящего медиатора глицина. В спинном мозге глицин выделяется клетками Реншоу. Эти вставочные нейроны, получая возбуждающий сигнал от холинергических коллатералей мотонейронов, осуществляют реципрокное торможение. Блокада тормозящих синапсов приво­дит к усилению потока импульсов в различных афферентных путях и стимуляции рефлекторных ответов.

В терапевтических дозах стрихнин активирует рефлекторные реакции спин­ного мозга, увеличивает мышечный тонус и двигательные функции, улучшает деятельность тазовых органов. Тонизирует дыхательный и сосудодвигательный центры продолговатого мозга; усиливает и уравновешивает процессы торможе­ния и возбуждения в коре больших полушарий; повышает остроту зрения, слуха и других видов чувствительности (улучшает реагирование центральных звеньев анализаторов на слабые стимулы); поднимает общий жизненный тонус и аппе­тит, увеличивает тонус гладких мышц, секреторную активность пищеваритель­ных желез, половую потенцию.

Стрихнин, возбуждая центр блуждающего нерва, вызывает брадикардию и снижение атриовентрикулярной проводимости; суживает сосуды брюшной по­лости и кожи, повышает АД. При курсовом применении повышает устойчивость сердца к неблагоприятным воздействиям.

Стрихнин хорошо всасывается из кишечника и подкожной жировой клетчат­ки. Выводится с мочой в неизмененном виде (20%)и в виде окисленных метаболитов. Подвергается материальной кумуляции.

Стрихнин вводят под кожу и в мышцы для терапии вялых параличей, паре­зов, ночного недержания мочи, импотенции и других нарушений функции тазо­вых органов после травмы, инсульта и полиомиелита. Назначают также при ар­териальной гипотензии, ослаблении сердечной деятельности, в комплексной те­рапии нарушений функции анализаторов. Лечение стрихнином проводят только в стационаре.

В токсических дозах стрихнин полностью подавляет процессы торможения в спинном мозге, вызывает «разлитое» возбуждение в его сегментах и тонические судороги в ответ на любые афферентные сигналы. Одновременно сокращаются мыщцы-сгибатели и разгибатели.

В картине отравления стрихнином различают досудорожную и судорожную стадии. В досудорожной стадии повышаются рефлекторная возбудимость спин­ного мозга и напряжение скелетной мускулатуры.

В тонические судороги последовательно вовлекаются мимические мышцы (сардоническая улыбка), жевательные мышцы (тризм), мышцы конечностей, меж­реберные мышцы и в последнюю очередь -диафрагма. У человека более силь­ными являются мышцы-разгибатели, поэтому при тетанусе (генерализованные тонические судороги) тело выгнуто дугой. Эта поза получила название опистотонус (греч.opisthen назад,tonos напряжение). При судорожном приступе прекращается дыхание, появляется сильная боль.

Остановка дыхания приводит к дефициту энергии в двигательных центрах ЦНС с последующим прекращением судорог и возобновлением дыхательных движений. В дальнейшем припадки становятся продолжительнее, а межприс-тупный период короче. Смерть наступает после 2-5приступов тетануса. Ле­тальная доза стрихнина составляет для взрослых 50-100мг.

Терапия отравления стрихнином направлена на прекращение судорог и под­держание дыхания. Больному создают полный сенсорный покой. Тетанус купи-руют с помощью ингаляционного наркоза, затем вводят в вену бензодиазепино-вые транквилизаторы сибазон или феназепам. Они усиливают ГАМК-ергическое торможение, которое компенсирует дефицит глицинергического торможения (физиологический прямой неконкурентный антагонизм). После прекращения су­дорог промывают желудок с углем активированным и калия перманганатом.

Стрихнин противопоказан при склонности к судорожным состояниям, арте­риальной гипертензии, стенокардии, атеросклерозе, бронхиальной астме, ост­ром и хроническом нефрите, гепатите, тиреотоксикозе, беременности.

 

ПСИХОСТИМУЛЯТОРЫ

Психостимуляторы повышают физическую и умственную работос­пособность. восстанавливают функциональную активность при утом­лении, апатии, психомоторной заторможенности. ипохондрии. Препа­раты, применяемые для взбадривания здоровых людей, получили на­звание допинг (англ. to dope давать наркотики).

Различают психомоторные стимуляторы и психостимуляторы-адаптогены.

Романтические легенды рассказывают об открытии кустарников, содержа­щих психостимулирующие вещества (чай, кофе, мате). Бодидарма, сын индийс­кого раджи и проповедник буддизма, путешествовал по Китаю. Он подвергал себя лишениям, не спал долгое время, чтобы после смерти достигнуть нирваны. Однако через три года испытаний усталость поборола царевича, и он неожидан­но уснул. После пробуждения Бодидарма в отчаянии отрезал себе веки. На ме­сте, куда упали капли крови несчастного юноши, зазеленел чайный куст, листья которого придают бодрость.

Открывателем психостимулирующих свойств кофе был настоятель монасты­ря в Аравии. Он узнал от местных пастухов, что козы, поедая плоды кофе, стано­вятся очень возбужденными и убегают в пустыню. Настоятель приготовил из этих плодов напиток и стал давать его монахам для повышения бодрости во время ночных богослужений. В 1819г. Рунге выделил кофеин, вскоре были по­лучены теофиллин и теобромин.

Вещества группы фенилалкиламина содержатся в листьях катха. Родина этого кустарника -Эфиопия. Сомали, Аравия. Из катха бедуины приготовляют напи­ток (арабский чай), придающий бодрость и прилив сил. В 1887г. Эделеано син­тезировал аналог алкалоида катина амфетамин. Первоначально амфетамин на­шел применение как сосудосуживающее средство при рините и артериальной гипотензии, затем было замечено его психостимулирующее действие. В годы Второй мировой войны препарат амфетамина фенамин принимали разведчики для повышения работоспособности в экстремальных ситуациях.

ПСИХОМОТОРНЫЕ СТИМУЛЯТОРЫ

Психомоторные стимуляторы повышают физическую и умственную работоспособность, ускоряя темп деятельности. Придают бодрость, уверенность в своих силах, живой интерес к окружающему, инициа­тивность, на 10-12часов отодвигают потребность во сне. По субъек­тивным оценкам ускоряется течение мыслей, легче возникают ассоци­ации, облегчается выполнение умственных операций.

Животные реагируют на введение психостимуляторов увеличени­ем исследовательской активности, пониженной утомляемостью, уско­рением выработки условных рефлексов.

Самые четкие и достоверные результаты в виде улучшения дея­тельности получены на фоне утомления. Психостимулирующий эффект легко обнаружить при сонливости, действии веществ, угнетающих ЦНС, низкой работоспособности. Наоборот, психостимуляторы не улучша­ют показатели работоспособности или даже ухудшают их при доста­точной степени бодрствования, у людей с высоким уровнем запоми­нания и операторской деятельности, хорошо обученных животных.

Влияние на нейрофизиологические процессы

Повышение бодрствования мозга

Психостимуляторы уменьшают утомление и сонливость, улучшают зрение, слух, осязание. Под влиянием психостимуляторов нейроны коры перестраивают импульсацию на оптимальную частоту, обеспечиваю­щую гибкое реагирование на афферентные сигналы. На ЭЭГ после введения психостимуляторов регистрируется десинхронизация (воз­буждение, настороженность, напряжение).

Эти эффекты обусловлены активацией ретикулярной формации среднего мозга и неспецифических ядер таламуса, что сопровождает­ся усилением возбуждения в коре больших полушарий.

Психостимуляторы подавляют быстрый сон, при этом компенса­ция возможна в период бодрствования в виде галлюцинаций и снови­дений наяву.Повышение эмоционально-мотивационного реагирования

После приема психостимуляторов возникают прилив сил. чувство легкости и эффективности труда, инициативность, желание работать, улучшается настроение. Возможно появление тревоги, внутреннего на­пряжения, излишней самоуверенности, грубости, эйфории. При пси­хических заболеваниях психостимуляторы усиливают бредовые идеи. галлюцинации, манию, обостряют асоциальное поведение.

В основе улучшения эмоционально-мотивационного реагирования лежит активирующее влияние психостимуляторов на лимбическую си­стему и гипоталамус.

Оживление движений

Психостимуляторы усиливают возбуждающее влияние ретикуляр­ной формации и ослабляют тормозящее воздействие нигростриатной системы на спинной мозг. Повышают двигательную активность, иног­да вызывая моторную суетливость, сухожильную гиперрефлексию, эк­страпирамидную мышечную ригидность. Нарушают кинестезию (греч. kineo двигать,a’lsthesis ощущение, чувство) -контроль за предель­но допустимой нагрузкой: человек, не чувствуя утомления, продолжа­ет работу до изнеможения.

Влияние на психофизиологические процессы

Психостимуляторы повышают бдительность к аварийным ситуаци­ям, короткосрочную память, меньше влияют на долгосрочную память. Ускоряя поиск решений, они улучшают показатели стереотипной, до­веденной до автоматизма умственной работы. При творческой рабо­те, требующей логического анализа и решения сложных задач, увели­чивают количество ошибок, вызывают рассеяние внимания, «скачку мыслей», уменьшают терпение.

Таким образом, на фоне неглубокого утомления психостимулято­ры мобилизуют оставшиеся функциональные и энергетические резер­вы, что позволяет продолжать работу на короткий срок. При тяжелом утомлении они истощают организм. Это средства однократного или короткого использования в чрезвычайной обстановке, когда риск не­выполнения нагрузки в предельном темпе выше опасности приема пси­хостимуляторов, а также имеется возможность полноценных отдыха и питания для восстановления энергетического фонда.

Особенности действия и применение психомоторных стимуляторов

Психомоторные стимуляторы по химическому строению и фарма­кологическим свойствам классифицируют на 3группы.

Производные фенилалкиламина

ФЕНАМИН смесьd-и /-изомеров амфетамина. По структуре бли­зок эфедрину, но лишен гидроксилов в ароматическом кольце и боко­вой цепи. Хорошо проникает в головной мозг. Возбуждает ретикуляр­ную формацию, таламус, гипоталамус, лимбическую систему, так как способствует освобождению дофамина, норадреналина и серотони-на, тормозит нейрональный захват этих нейромедиаторов, ингибирует МАО. Повышает выброс адреналина из надпочечников.

Фенамин является сильным психостимулятором. Уже через 30-60 минут после его приема внутрь возникает всплеск работоспособнос­ти. Фенамин способствует расходованию энергии макроэргов, усили­вает гликогенолиз и липолиз, что повышает доставку и утилизацию глюкозы и свободных жирных кислот. Однако он разобщает окисление и фосфорилирование, увеличивает потребность органов в кислороде, нарушает синтез АТФ. На фоне действия фенамина энергия расходу­ется неэкономно, рассеивается в виде тепла с повышением темпера­туры тела. Быстро наступает отрицательное последействие (истоще­ние), требующее отдыха и полноценного питания в течение несколь­ких дней. Работа на фоне истощения заканчивается смертью от пара­лича сердца.

Фенамин оказывает также другие эффекты:

• Обладает сильным анорексигенным действием, подавляя центр го­лода и активируя центр насыщения в гипоталамусе (это имеет по­ложительное значение при выполнении работы с отсутствием воз­можности принимать пищу);

• Тонизирует дыхательный центр;

• Расширяет зрачки, вызывает тахикардию, аритмию, повышает удар­ный и минутный объемы крови, АД;

• Увеличивает в крови содержание глюкозы, пирувата, лактата, жир­ных кислот, вызывает метаболический ацидоз.

Фенамин в настоящее время по медицинским показаниям не на­значают из-за опасности нежелательных эффектов (быстрое разви­тие последействия, нарушения со стороны сердечно-сосудистой сис­темы, психическая зависимость). Хранение и отпуск фенамина прово­дят с такими же ограничениями, как и других средств списка А, вызы­вающих наркоманию.

У 10-15%людей прием фенамина сопровождается парадоксальной реакци­ей: наблюдаются угнетение, сонливость, депрессия, аффекты злобы, низкая ра­ботоспособность. Перед назначением фенамина необходимо проверять инди­видуальную чувствительность пациента.

-адреноблокаторы (лабетолол), клофелин или натрия нитропруссид. Острые нарушения мозгового кровообращения купируют с помощью ницерголина или нимодипина. При арит­мии вливают в венулидокаин и магния сульфат. Элиминацию фенамина возмож­но ускорить подкислением мочи (кислота аскорбиновая, аммония хлорид).b,a-адреноблокаторы (тропафен, фентоламин),aПри остром отравлении фенамином (токсические дозы всего в 1,5-3раза выше терапевтических) появляется тревога, перерастающая в панический страх, агрессивность и двигательное беспокойство с немотивированными действиями. Реже возникает острый психоз со слуховыми галлюцинациями, бредом и суицидальними попытками. Выражены адреномиметические симптомы -широкие зрачки, влажная кожа, сухие слизистые оболочки, гипертермия, тахикардия, арит­мия, загрудинная боль, артериальная гипертензия. В тяжелых случаях развива­ются судороги и кома. Терапия отравления включает промывание желудка, ис­пользование транквилизаторов и нейролептиков. Для стабилизации АД и сер­дечной деятельности назначают под язык нитроглицерин или нифедипин, вво­дят в вену

Фенамин относят к классу галлюциногенов, вызывающих психическую зави­симость. Симптомы фенаминовой эйфории -прилив сил, потребность в актив­ной и энергичной деятельности, обманчивое ощущение заметно повышенной работоспособности в сочетании со значительно менее выраженным улучшением объективных показателей деятельности или отсутствием такого улучшения. Пси­хостимуляция длится несколько часов и сменяется подавленным настроением.

В дальнейшем развивается галлюцинаторно-параноидный психоз с выска­зыванием бредовых идей, стереотипными зрительными, слуховыми и тактиль­ными галлюцинациями (больные снимают с тела мнимых насекомых, червей). Фенаминовый психоз без подробного анамнеза невозможно отличить от пара-ноидной формы шизофрении.

Производное амфетамина метилендиоксиметамфетамин под названием «экстази» стал популярным в американских колледжах благодаря идее, что он по­вышает интуицию и самосознание. Этот галлюциноген, подавляя функцию серо-тонинергических нейронов ЦНС, вызывает возбуждение, галлюцинации, панику, гипертермию, стискивание зубов, тахикардию, мышечную боль.

Производные сиднонимина

СИДНОКАРБ[МЕЗОКАРБ)представляет собой мезоионное соеди­нение, которое нельзя записать в виде привычных ковалентных фор­мул с сохранением четырех валентностей углерода. В сиднонимино-вой части молекулы находится незамещенная аминогруппа.

Сиднокарб при курсовом применении через 2-3дня оказывает мягкое психостимулирующее влияние без начальной эйфории и пос­ледующего истощения. Является центральным адреномиметиком не­прямого действия, потенцирует центральные эффекты норадренали-на. вытесняя этот медиатор из гранул в синаптическую щель к адрено-рецепторам. Не влияет на дофаминергические синапсы. Лишен анорексигенных свойств, слабо повышает АД.

Сиднокарб применяют в течение 2-3недель при общей слабости, истощаемости, астении, затяжной депрессии, нарколепсии, ночном недержании мочи, олигофрении в стадии дебильности, для коррекции нейролептического и абстинентного синдромов. Этот психостимулятор используют также однократно или на протяжении 2-3дней для кратков­ременного повышения умственной деятельности и физической вынос­ливости в чрезвычайных условиях. Сиднокарб принимают в первой по­ловине дня. Его прием должен сопровождаться полноценным отдыхом.

Сиднокарб обычно хорошо переносится и только у отдельных па­циентов вызывает повышенную раздражительность, беспокойство, умеренную артериальную гипертензию. Прием сиднокарба на фоне психоза может приводить к обострению бреда и галлюцинаций. Этот психостимулятор противопоказан при возбуждении, тяжелых формах атеросклероза, артериальной гипертензии.

Производные ксантина

Ксантин -это окисленный пурин, аналог мочевой кислоты. В меди­цинской практике используют несколько производных ксантина:

 КОФЕИН -1.3,7-триметилксантин (психостимулятор, аналептик);

 ТЕОФИЛЛИН -1,3-диметилксантин (аналептик, миотропный спазмолитик, мочегонное средство);

 ТЕОБРОМИН -3,7-диметилксантин (миотропный спазмолитик, мо­чегонное средство).

Таким образом, свойствами психостимулятора обладает только ко­феин.

Природные источники ксантинов:

 Лист чайного куста  1,5%кофеина, следы теофиллина;

 Семена кофе(по названию страны Каффа в Африке) — 2-2,5%кофе­ина;

 Семена шоколадного дерева  2%теобромина, следы кофеина;

 Лист парагвайского чая мате — 2%кофеина;

 Орех кола  2%кофеина;

 Семена бразильского кустарника гуарана  4-6%кофеина.

КОФЕИНстимулирует умственную работоспособность, повышает двигательную активность, скорость реакций, уменьшает усталость. Людям со слабым типом высшей нервной деятельности кофеин реко­мендуется принимать в малых дозах, для людей с сильным типом тре­буются существенно большие дозы. Кофеин тонизирует дыхательный центр, повышая его чувствительность к углекислому газу и ацидозу;

при увеличении дозы тонизирует сосудодвигательный центр и возбуж­дает центр блуждающего нерва.

Как известно, в центральной и периферической нервной системе функцио­нируют пуринергические нейроны. Они выделяют либо аденозин (нуклеозид, состоящий из аденина и рибозы), либо АТФ. Эти медиаторы взаимодействуют со специфическими рецепторами на постсинаптической мембране нейронов или эффекторных органов. На периферии пуринергические волокна иннервируют сердце, кровеносные сосуды, почки, желудок, кишечник, жировую клетчатку. АТФ находится также в окончаниях адренергических и холинергических волокон.

Идентифицировано несколько типов пуриновых рецепторов. Пуриновые ре­цепторы первого типа 1),или рецепторы аденозина(А)подразделяют наА1и А2-рецепторы.

А1-рецепторы посредством G-белкаингибируют аденилатциклазу и снижа­ют в клетках синтез цАМФ, а также блокируют кальциевые каналы и увеличивают калиевую проводимость мембран. Они уменьшают выделение нейромедиаторов

•дофамина, норадреналина, серотонина, ацетилхолина, аспарагиновой и глута-миновой кислот.

Основные эффекты А1-рецепторов:

• Угнетение ЦНС -снижение спонтанной активности нейронов, двигательной активности, противотревожный эффект, подавление судорог, эпилептичес­ких припадков, центральная миорелаксация, угнетение дыхания;

• Ослабление сердечной деятельности -брадикардия, снижение атриовентрикулярной проводимости и силы сокращений сердца;

• Сужение приносящей артериолы почечных клубочков с ухудшением фильтра­ции первичной мочи;

• Торможение освобождения ренина и эритропоэтина в почках;

• Подавление липолиза в жировой ткани.

А2-рецепторы, активируя аденилатциклазу, повышают синтез цАМФ. Они расширяют сосуды (суживают только приносящую артериолу почечных клубоч­ков), стимулируют продукцию эритропоэтина. тормозят агрегацию тромбоци­тов.

Аденозин вызывает бронхоспазм у больных бронхиальной астмой; освобож­дает гистамин из тучных клеток; улучшает процессы всасывания в кишечнике, расширяя его сосуды; тормозит перистальтику кишечника; модулирует секре­цию желудочного сока и сока поджелудочной железы.

Пуриновые рецепторы второго типа 2)реагируют на АТФ и в меньшей степени -на аденозин. Р-рецепторы открывают натриевые, калиевые и каль­циевые каналы. Р-рецепторы, ассоциированные с G-белками,повышают син­тез инозитолтрифосфата и диацилглицерола. Функциональное значение Р2-рецепторов окончательно не установлено.

Кофеин, блокируя А1-рецепторы, повышает синтез цАМФ. В боль­ших дозах он ингибирует фосфодиэстеразу, что задерживает инактивацию цАМФ. В итоге под влиянием кофеина значительно возрастает уровень цАМФ в ЦНС, сердце, гладких и скелетных мышцах, жировой ткани.

Кофеин увеличивает выделение нейромедиаторов. Усиление пе­редачи в дофаминергических синапсах сопровождается психостимулирующим эффектом, в холинергических синапсах коры больших по­лушарий -активацией умственной деятельности, в холинергических синапсах продолговатого мозга -тонизированием дыхательного цен­тра, в адренергических синапсах гипоталамуса и продолговатого моз­га -повышением тонуса сосудодвигательного центра.

Кофеин значительно изменяет функцию сердечно-сосудистой сис­темы. при этом воздействие на разные уровни регуляции деятельнос­ти сердца и сосудистого тонуса может быть антагонистическим, а ин­тегральные показатели изменяются мало.

Кофеин обладает прямым кардиостимулирующим эффектом, вы­зывая накопление цАМФ в сердце. Он усиливает сокращения миокар­да в норме и при сердечной недостаточности, значительно повышает потребность сердца в кислороде. Частота сердечных сокращений под влиянием кофеина изменяется неоднозначно -возможны тахикардия как следствие прямого повышения автоматизма синусного узла или брадикардия из-за возбуждения центра блуждающего нерва, а также отсутствие изменений.

Кофеин суживает сосуды кожи, слизистых оболочек и органов брюшной полости, находящиеся под контролем сосудодвигательного центра. Напротив, расширяет коронарные сосуды, сосуды легких и скелетных мышц, тонус которых регулируется при участии цАМФ. В итоге кофеин мало изменяет нормальное АД и повышает его при не­тяжелой артериальной гипотензии.

У здоровых людей кофеин увеличивает потребность нейронов в кис­лороде и ухудшает мозговой кровоток, повышая сопротивление сосу­дов. Однако при спазме сосудов он может оказывать спазмолитичес­кое влияние и улучшать кровоснабжение мозга. Уменьшает головную боль при мигрени.

Среди других периферических эффектов кофеина имеют значение:

• Расслабление гладких мышц бронхов и желчевыводящих путей;

• Мочегонное действие (усиливает кровоток в почках, повышает филь­трацию, тормозит реабсорбцию);

• Стимуляция секреции желудочного сока (кофеин используют для диф­ференциальной диагностики функционального или органического характера секреторной недостаточности желез желудка);

• Усиление липолиза, гликогенолиза, гликонеогенеза, повышение ос­новного обмена на 10-25%.

Кофеин хорошо всасывается при приеме внутрь, создавая макси­мальную концентрацию в крови через 30-60минут. Быстро проникает через гистогематические барьеры. В печени подвергается деметилированию с образованием 3активных метаболитов -теобромина, теофиллина и параксантина. Метаболиты и неизмененный кофеин (10% от принятой дозы) выводятся почками. Период полуэлиминации — 3,5 часа, у детей первых месяцев жизни он увеличен вдвое.

Кофеин назначают для уменьшения сонливости, вялости, астении. умственной истощаемости у больных неврозом; повышения умствен­ной работоспособности у здоровых людей; тонизирования дыхатель­ного центра и ликвидации артериальной гипотензии центрального генеза при травмах, интоксикациях, инфекционных болезнях; для улуч­шения мозгового кровообращения, если его расстройство вызвано не­адекватным расширением сосудов мозга в ответ на артериальную гипотензию. Кофеин в качестве психостимулятора принимают внутрь в первой половине дня. Кофеин-бензоат натрия как аналептик вводят под кожу.

Злоупотребление кофеином, а также крепким чаем и кофе может вызывать немотивированное беспокойство, бессонницу, ипохондрию, тремор, сухость слизистых оболочек, дискинезию мышц глазного яблока. звон в ушах, тахикардию, аритмию, миокардит, нарушение кро­вообращения в конечностях, тяжелое течение ишемической болезни сердца, частое мочеиспускание, боль в животе, диарею. Развивается психическая зависимость (теизм).

Кофеин противопоказан при бессоннице, повышенной возбудимо­сти. выраженных атеросклерозе и артериальной гипертензии, органи­ческих заболеваниях сердечно-сосудистой системы, глаукоме, в стар­ческом возрасте.

ПСИХОСТИМУЛЯТОРЫ-АДАПТОГЕНЫ

Психостимуляторы-адаптогены -средства природного происхож­дения, обладающие мягким психостимулирующим и адаптогенным вли­янием. Они оптимизируют умственную и физическую работоспособ­ность на фоне утомления, повышают энергопродукцию. Более эффек­тивны при длительном применении в малых дозах.

В медицинской практике используют психостимуляторы-адаптоге-ны растительного происхождения — НАСТОЙКИ ЖЕНЬШЕНЯ, ЛИМОН­НИКА, АРАЛИИ,жидкие спиртово-водные ЭКСТРАКТЫ ЭЛЕУТЕРО-КОККА. ЛЕВЗЕИ(маралий корень), РОДИОЛЫ РОЗОВОЙ(золотой корень),

Действующими веществами являются гликозиды: гинсенозиды женьшеня, аралозиды аралии, элеутерозиды элеутерококка. салидро-зид родиолы. Фармакологические эффекты левзеи обусловлены дей­ствием фитоэкдизонов.

Выпускают препараты индивидуальных веществ — ГИНСАНА (8гинсенозидов женьшеня). САПАРАЛ(сумма аммонийных солей тритерпеновых гликозидов -аралозидов). ЭКДИСТЕН(фитоэкдизоны лев­зеи).

Психостимуляторы животного происхождения — ПАНТОКРИН(жид­кий спиртово-водный экстракт из неокостенелых рогов -пантов мара­ла. изюбра или пятнистого оленя) и РАНТАРИН(экстракт из пантов северного оленя).

Большой вклад в изучение механизма действия психостимуляторов-адаптогенов и создание новых препаратов (экстракты левзеи и родиолы розовой) внес профессор А.С. Саратиков.

Эффекты и механизм действия психостимуляторов-адаптогенов

1.Увеличивают не темп физической работы, а ее объем и предел, отодвигают наступление утомления, ускоряют восстановление сил пос­ле тяжелой работы, улучшают координацию движений и выносливость мышц при длительных нагрузках у спортсменов.

2.Улучшают показатели умственной деятельности, повышая корот­ко- и долгосрочную память, внимание, обучаемость, силу и подвиж­ность процессов возбуждения и торможения (особенно на фоне утом­ления и у больных со слабостью процесса торможения).

3.Активируют ретикулярную формацию среднего мозга и кору боль­ших полушарий, снижают возбудимость синхронизирующей таламо-кортикальной системы.

4.Повышают новообразование энергии, так как усиливают глико-лиз и окисление липидов, способствуют раннему включению аэроб­ных процессов окисления, стабилизируют ультрастуктуру митохондрий, увеличивают сопряженность окисления и фосфорилирования; в итоге обогащают макроэргическими фосфатами мозг, сердце, печень, скелетные мышцы.

5.Увеличивают продукцию гликогена в печени и скелетных мыш­цах.

6.Стимулируют синтез ДНК, РНК, белка, мембранных фосфолипидов, улучшают процессы регенерации.

7.Препятствуют развитию стадий тревоги и истощения общего адаптационного синдрома, повышают секреторную функцию коры над­почечников и щитовидной железы.

Адаптогенное действие психостимуляторов направлено на увели­чение неспецифической устойчивости организма к действию небла­гоприятных факторов. Препараты оказывают регулирующее влияние — нормализуют функции независимо от исходного патологического фона, например, устраняют гипер- и гипогликемию, лейкоцитоз и лейкопе­нию, эритроцитоз и анемию, повышают выживаемость животных и ос­лабляют симптомы интоксикации спиртом этиловым, хлороформом, бензолом, метгемоглобинообразователями. В реализации адаптоген-ного эффекта участвуют ретикулярная формация, гипоталамус, лим-бическая и нигростриатная системы, а также глюкокортикоиды, адре­налин, половые гормоны.

Психостимуляторы-адаптогены принимают в первой половине дня при апатии, астении, депрессии, хронической артериальной гипотензии. Их назначают также здоровым людям в период интенсивных тре­нировок и напряженной умственной деятельности, если не возможен полноценный отдых.

Безвредность природных психостимуляторов позволяет использо­вать их в составе безалкогольных тонизирующих напитков («Алтай», «Саяны»).

Тем не менее, прием психостимуляторов-адаптогенов ограничен при артериальной гипертензии, возбуждении, бессоннице, кровото­чивости, лихорадке.

 

НООТРОПНЫЕ СРЕДСТВА. АКТОПРОТЕКТОРЫ

НООТРОПНЫЕ СРЕДСТВА

Ноотропные средства (психометаболические стимуляторы), оказы­вая избирательное мнемотропное действие (греч. тпете -память,tropos направление), улучшают высшие интегративные функции го­ловного мозга -интеллект, внимание, коротко- и долгосрочную па­мять, создают способность к быстрому воспроизведению информа­ции, ускоряют обучение, сокращают число ошибок при решении за­дач. Ноотропные средства ослабляют восприятие стрессовых ситуа­ций, восстанавливают интерес к жизни, целевые установки, чувство уверенности в себе, оптимизм, жизненный тонус, повышают устойчи­вость мозга к вредным воздействиям.

Действие ноотропных средств направлено на кору больших полу­шарий. Они облегчают межполушарную передачу нервных импульсов, усиливают контролирующее влияние коры на подкорковые структуры, улучшают функцию как нейронов, так и нейроглии.

В формировании памяти участвуют кора больших полушарий (особенно ви­сочной и лобной долей), гиппокамп. амигдала, таламус, мозжечок (обучение двигательным условным рефлексам). Переход от короткосрочной к долгосроч­ной памяти -это преобразование процесса получения информации в процесс ее сохранения. Подобное преобразование обеспечивают медиальная височная доля коры, гиппокамп (осуществляют запоминание и консолидацию следов па­мяти), ретикулярная формация (регулирует внимание).

Накопление и хранение информации в памяти обусловлено электрическими и химическими процессами в головном мозге, приводящими к структурным пе­рестройкам. В основе короткосрочной памяти лежат следовые явления -цирку­ляция нервных импульсов в цепи нейронов после прекращения действия раз­дражителей.

Долгосрочная память связана с химическим кодированием информации и активацией работы синапсов. Когда нейроны многократно и длительно возбуж­даются, в их постсинаптической мембране возрастает концентрация ионов каль­ция. Эти ионы активируют кальцийзависимую протеиназу (каллин), расщепляю­щую мембранный белок (фодрин) с последующим демаскированием и повыше­нием количества функционирующих рецепторов глутаминовой кислоты. Синап­сы становятся более чувствительными, поскольку их проводимость повышается вследствие роста числа рецепторов глутаминовой кислоты.

Ацетилхолин необходим для процессов запоминания. Серотонин ускоряет обучение и удлиняет сохранение навыков, если в их основе лежит положитель­ное эмоциональное подкрепление (например, пищевое). Норадреналин ускоря­ет обучение в случаях использования отрицательного эмоционального подкреп­ления (например, электрокожного). В регуляции памяти участвуют также нейропептиды -фрагменты АКТГ, вазопрессина, субстанцииР.

При формировании долгосрочной памяти усиливается синтез РНК и инфор­мационных нейропептидов -ферментов, циторецепторов. Уже в первые часы после начала обучения эти нейропептиды транспортируются по аксонам из тел нейронов в синаптические окончания, где повышают эффективность синапти-ческой передачи нервных импульсов.

Первое ноотропное средство пирацетам был создан в 1980-х го­дах Г. Джурджеа и В. Скондиа -сотрудниками фирмыUCB(Бельгия).

Наиболее известные ноотропные средства:

 ПИРАЦЕТАМ(НООТРОПИЛ) -производное пирролидона, цикличес­кое производное ГАМК;

 АМИНАЛОН(ГАММАЛОН) -ГАМК в чистом виде;

 ФЕНИБУТ -фенильное производное ГАМК;

 ПИКАМИЛОН -сочетание молекул ГАМК и кислоты никотиновой;

 ПИРИДИТОЛ(ПИРИТИНОЛ,ЭНЕРБОЛ. ЭНЦЕФАБОЛ) -химический аналог пиридоксина, но без свойств витаминаSg, может даже вы­ступать как его антагонист.

Механизм действия ноотропных средств

Улучшение биоэнергетики головного мозга

Ноотропные средства увеличивают синтез АТФ и цАМФ, утилиза­цию глюкозы, интенсифицируют гликолиз и аэробное дыхание, спо­собствуют росту активности аденилатциклазы. Как известно, для ста­рения и нервно-психических заболеваний характерны дефицит энер­гии и снижение активности аденилатциклазы в нейронах.

Ноотропные средства, имеющие структуру ГАМК, оказывают противогипок-сический эффект, модифицируя биохимические реакции ГАМК-шунта.

-кетоглутаровой и янтарной кислотами. Часть а-кетоглутаровой кислоты превращается в янтарную не непос­редственно, а подвергаясь вначале восстановительному аминированию в глутаминовую кислоту. Затем глутаминовая кислота декарбоксилируется в ГАМК. ГАМК, вступая в реакцию переаминирования с а-кетоглутаратом. образует глутаминовую кислоту и янтарный полуальдегид. Последний либо восстанавливается в ГОМК, либо окисляется в янтарную кислоту. Система ГОМК-янтарный полуаль­дегид в условиях дефицита кислорода поставляет дополнительный фонд окис­ленного НАД*, необходимого для окислении лактата в пируват. Это уменьшает токсическое действие лактата на ферментные системы клеток, препятствует накоплению аммиака. Корреляция противогипоксического и мнемотропного дей­ствия ноотропных средств отсутствует.aГАМК-шунт представляет собой обходной путь между двумя последователь­ными метаболитами цикла трикарбоновых кислот —

Повышение синтеза и выделения нейромедиаторов

-адренорецепторов, холинорецепторов и нейро-нальный захват холина. В механизме освобождения нейромедиаторов имеет значение блокада калиевых каналов, что облегчает деполяри­зацию мембран.bНоотропные средства активируют синтез, освобождение и оборот дофамина, норадреналина, ацетилхолина, ингибируют МАО, увеличи­вают образование

Повышение синтеза белка и мембранных фосфолипидов

Ноотропные средства улучшают регенерацию нейронов, активи­руют их геном и повышают синтез информационных нейропептидов, интенсифицируют обмен фосфатидилхолина и фосфатидилэтанола-мина.

Показано, что циклогексимид, введенный крысятам на 7-й день постнатального развития, вызывает расстройства поведения и обучаемости. Прием ноотропных средств с 8-го по 14-й день ликвидирует эти нарушения. Пирацетам стимулирует включение лейцина в белки мозга, стабилизирует лизосомы нейро­нов и предотвращает катаболические процессы в головном мозге при старении.

Улучшение мозгового кровотока и гемореологических показателей

Ноотропные средства расширяют мозговые сосуды, улучшают кровоток в зонах ишемии мозга, препятствуют развитию его отека, бло­кируют агрегацию тромбоцитов, тромбообразование. улучшают элас­тичность эритроцитов и микроциркуляцию. Кислота никотиновая в со­ставе пикамилона оказывает прямое сосудорасширяющее и противоатеросклеротическое влияние.

Антиоксидантное действие

Ноотропные средства, ингибируя свободнорадикальное перекисное окисление, защищают от деструкции фосфолипиды мембран ней­ронов. что облегчает фиксацию следов памяти. Липопероксидация усиливается в головном мозге при органических заболеваниях, старе­нии и стрессе.

Потенцирование мнемотропных эффектов нейропептидов памяти

Пирацетам, пирролидоновое кольцо которого на раскрывается с образованием линейной молекулы ГАМК, является агонистом рецеп­торов, воспринимающих сигналы от нейропептидов памяти (фрагмен­ты АКТГ, вазопрессина, субстанции Р).По химическому строению пи-рацетам сходен с циклической формой концевой аминокислоты ней­ропептидов памяти -пироглутаматом и влияет на рецепторы как эк­зогенный лиганд. Вероятно, наибольшее значение для мнемотропно-го действия пирацетама имеет активация АМРА-рецепторов глутаминовой кислоты (квисквалатные рецепторы).

Применение и особенности действия ноотропных средств

Показания для назначения ноотропных средств следующие:

• Олигофрения, детский церебральный паралич, профилактика цереб­ральных нарушений у новорожденных детей из групп повышенного риска;

• Атеросклероз мозговых сосудов, гипертоническая энцефалопатия, последствия мозгового инсульта;

• Мнестические нарушения при алкоголизме, эпилепсии, нейроинфекциях;

• Посттравматические острые и хронические поражения головного мозга;

• Старческая деменция, астения и депрессия у пожилых людей;

• Невроз, тяжелый стресс с переутомлением, нарушением психичес­кой и социальной адаптации;

• Головокружение;

• Коматозные состояния сосудистой, токсической или травматичес­кой этиологии.

Таким образом, ноотропные средства обращены к разуму, угаса­ющему либо в связи с патологическими процессами, либо в результа­те стресса, вызванному физическими, химическими, биологическими и социальными факторами.

Ноотропные средства оказывают лечебное действие только при длительном курсовом применении. Эффективность терапии зависит от возраста пациента: чем он моложе, тем лучше ответ на лечение.

ПИРАЦЕТАМоказывает стресспротективное и противотревожное влияние как лиганд активированных при страхе и тревоге бензодиазе-пиновых рецепторов. Противотревожный эффект усиливает эмоцио­нальную реактивность в условиях конфликтной ситуации. Таким обра­зом, пирацетам является дневным транквилизатором. Его считают препаратом выбора при экзаменационном стрессе, когда имеют зна­чение ноотропные свойства. При введении пирацетама в вену или мышцы уменьшается угнетение ЦНС у больных, находящихся в состо­янии сопора и комы.

АМИНАЛОНснижает частоту сердечных сокращений и АД у боль­ных артериальной гипертензией, ускоряет пробуждение при коме, нор­мализует уровень глюкозы в крови при гипергликемии, оказывает уме­ренное противосудорожное действие при эпилепсии.

ФЕНИБУТобладает свойствами слабого дневного транквилизато­ра с обезболивающей, противосудорожной и миорелаксирующей ак­тивностью, потенцирует действие лекарственных средств, угнетающих ЦНС. Является агонистом ГАМКА-рецепторов, ингибирует ГАМК-трансаминазу и увеличивает освобождение ГАМК. Фенибут назначают для успокоения возбужденных детей и детей-невротиков, пожилым людям при тревожной суетливости, ночном беспокойстве, расстройствах сна, перед операциями и болезненными диагностическими процедурами, для терапии заикания, тика, спастичности.

ПИКАМИЛОНотличается умеренным транквилизирующим влияни­ем со стимулирующим компонентом, значительно улучшает мозговое кровообращение, препятствует прогрессированию атеросклероза, снижает в головном мозге содержание ГАМК и активность ГАМК-трансаминазы.

ПИРИДИТОЛповышает проницаемость гематоэнцефалического барьера для глюкозы, жирных кислот, уксусной кислоты и аминокислот, стимулирует их окисление и продукцию АТФ в нейронах, снижает образование лактата, создает условия для протекания метаболичес­ких процессов без роста потребности в кислороде, а также увеличива­ет синтез белка и поступление ионов натрия в головной мозг. Пиридитол занимает промежуточное положение между ноотропными сред­ствами и психостимуляторами. Он активирует идеаторную и моторную сферы деятельности, увеличивает физическую выносливость. Показа­ния к применению пиридитола -неглубокая депрессия, астенические и неврозоподобные расстройства органического происхождения. На­значение этого препарата в геронтологической практике ограничено из-за выраженного психостимулирующего эффекта.

АЦЕФЕН(МЕКЛОФЕНОКСАТА ГИДРОХЛОРИД,ЦЕНТРОФЕНОКСИН) подвер­гается гидролизу с образованием лара-хлорфеноксиуксусной кислоты (синтети­ческий аналог ауксина растений) и диметиламиноэтанола (активный антиоксидант). Ацефен оказывает мнемотропное и умеренное психостимулирующее дей­ствие, активирует транспорт глюкозы через гематоэнцефалический барьер, ста­билизирует мембраны митохондрий, улучшает окислительное фосфорилирование, синтез АТФ в нейронах, повышает синаптическую передачу нервных им­пульсов и число холинорецепторов, в эксперименте способствует исчезнове­нию гранул липофусцина (нейроны старых животных выглядят как нервные клет­ки молодых животных). Показан при астении, нарушении интеллекта в старчес­ком возрасте, соматогенных психозах, травмах и сосудистых заболеваниях го­ловного мозга, неврозе навязчивых состояний, диэнцефальном и боковом амиотрофическом синдромах. Диметиламиноэтанол используют в качестве ноотропного средства под названием ДЕАНОЛА АЦЕГЛУМАТ(ДЕМАНОЛ).

ПАНТОГАМ(КИСЛОТА ГОМОПАНТОТЕНОВАЯ) -кетокислот, цикл трикарбоновых кислот, оказывает гипохолестеринемическое действие.aкальциевая соль D-гомо-пантотеновой кислоты, у которой фрагмент (3-аланина замещен на ГАМК. В нор­ме содержание гомопантотеновой кислоты в головном мозге составляет 0,5-1% от количества ГАМК. Она является резервной формой ГАМК. Для пантогама ха­рактерны выраженные противосудорожный и противотревожный эффекты, спо­собность уменьшать реакцию на болевое раздражение. Это ноотропное сред­ство усиливает в головном мозге окисление жирных кислот, окислительное декарбоксилирование

Применение пантогама рекомендуется при неврозе, болезни Паркинсона, некоторых формах эпилепсии, треморе, заикании, моторных осложнениях тера­пии нейролептиками, энцефалите, детском церебральном параличе, олигофрении, невралгии тройничного нерва. Он не эффективен при симптоматическом паркинсонизме, депрессии и хроническом алкоголизме.

Ноотропные средства хорошо переносятся больными. У отдельных пациентов, получающих пирацетам. пикамилон, пиридитол или ацефен, возникают раздражительность, беспокойство, бессонница, тре­вога, диспептические нарушения, аллергические реакции. Пирацетам иногда вызывает обострение стенокардии у людей пожилого возрас­та. Больным сахарным диабетом необходимо учитывать большое ко­личество сахара в составе гранул пирацетама. Прием аминалона мо­жет сопровождаться рвотой, чувством жара, колебаниями АД. Ацефен усиливает бред, галлюцинации, тревогу у психических больных, про­воцирует аритмию (диметиламиноэтанол выступает как антагонист холина в синтезе ацетилхолина). При лечении пантогамом описан синд­ром, аналогичный синдрому Рейе (энцефалопатия и жировая дистро­фия внутренних органов). Это тяжелое осложнение обусловлено нару­шением метаболизма карнитина.

Пирацетам противопоказан при острой почечной недостаточнос­ти, сахарном диабете (гранулы), детям до одного года. Пикамилон не назначают на фоне острых и хронических заболеваний почек, пиридитол и ацефен -при психическом возбуждении, нейроинфекциях, эпи­лепсии и других судорожных состояниях.

Терапия ноотропными средствами нецелесообразна при стойком и значительном нарушении психической деятельности и интеллекта.

АКТОПРОТЕКТОРЫ

Актопротекторы (лат. actus движение,protectio прикрытие) повышают физическую и умственную работоспособность в осложненных условиях. Препа­рат этой группы -производное меркаптобензимидазола БЕМИТИЛповышает побуждения, психическую активность и внимание, улучшает мозговое кровооб­ращение. Оказывает сильное противогипоксическое действие, так как снижает потребление кислорода тканями, теплопродукцию, расходование энергетичес­ких ресурсов на единицу выполняемой работы, увеличивает сопряженность окис­лительного фосфорилирования и синтез макроэргических фосфатов. Активиру­ет гликонеогенез, улучшает утилизацию глюкозы головным мозгом, сердцем и скелетными мышцами, при этом организм очищается от молочной кислоты и аммиака, утилизируемых в глюкозолактатном и глюкозоаланиновом циклах. Сти­мулирует синтез РНК, белка и регенерацию тканей. Потенцирует эффекты эндо­генных антиоксидантных систем -супероксиддисмутазы и каталазы.

Бемитил применяют для терапии заболеваний, сопровождающихся хрони­ческой гипоксией, например, при психастении, вестибулярных расстройствах, миокардиодистрофии, остром гепатите, лучевой болезни. Его назначают для быстрого восстановления при интенсивных физических нагрузках в спортивной и производственной медицине. Препарат используют также в качестве стимуля­тора гуморального и клеточного иммунитета.

У некоторых больных бемитил вызывает диспептические расстройства, раз­дражительность и бессонницу, противопоказан при гипогликемии.

 

 

Share

Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *